Nature：为什么女性免疫力更强？清华学者揭秘！

简介：俗话说：男女不同，从身体的免疫功能来看。妇女，特别是育龄妇女，对细菌、病毒、寄生虫等传染病的抵抗力明显强于男性，而红斑狼疮、多发性硬化和风湿性关节炎由自身免疫系统过度激活引起的疾病发病率也较高。长期以来，研究人员只将两性免疫系统的区别归因于性激素，X染色体基因和环境因素的差异尚不清楚哪个环节起着决定性的作用。12月25日，清华大学祁海教授课题组《Nature》发表工作发现了免疫系统二态化背后的机制。研究小组的研究表明，雄性小鼠B细胞上的G蛋白质偶联受体GPR174响应趋化因子CCL21迁移和抑制淋巴器官生发中心的产生解释了雄性体液免疫力弱的原因。首先，研究人员发现雌性和雄性小鼠生发中心（germinalcenter）的B细胞的内在性质是不同的。生发中心是淋巴母细胞免疫激活时的分裂中心。与雌性相比B细胞相比，抗原激活的雄性B细胞无法有效地将自己定位到二级淋巴器官滤泡的生发中心，缺乏使脾脏产生浆细胞的能力。研究人员分析了一系列趋化因子受体和G蛋白质偶联受体在两性小鼠中的表达，发现由X染色体编码G蛋白质偶联受体GPR174雄性小鼠的表现高于雌性。GPR174促使B细胞离开中心，朝向滤泡T细胞-B细胞边界迁移GPR174基因显著增加了雄性小鼠的生发中心，但雌性小鼠不受影响，提示GPR174性别依赖的作用。GPR174仅调节雄性B然后，研究人员诱导细胞位置，抑制生发中心的形成B细胞迁移条件培养基生化分级，确定GPR174趋化因素是配体CCL21。CCL21作用于GPR174然后引起钙离子内流，优先诱导雄性B细胞迁移。因此，研究人员假设雄性B细胞更易从生发中心迁出的现象与激素有关。GPCR与Gαi蛋白质偶联介导B和Gα12/13蛋白质的偶联抑制了定向迁移。研究人员发现雄性B细胞GPR174能与更多Gαi蛋白质偶联，对雌性B睾酮也可以诱导细胞CCL21依赖的GPR174-Gαi蛋白质结合增加、迁移增加的雄性特征，说明GPR174在雌雄B细胞与Gαi差异结合是对的CCL21原因不同。CCL21诱导激素依赖GPR174-Gαi结合最后，研究人员采取了措施B细胞依靠自身免疫性脑脊髓炎模型来澄清GPR174发现消除体液免疫性二态差异GPR174的雄性B细胞可以更有效地定位和形成更多的头发生长中心，显著增加对自身免疫性脑脊髓炎的敏感性，验证女性体液免疫力强于男性B细胞GRP174由内部差异引起的。GPR174的雄性B细胞对自身免疫疾病的敏感性增加Zhao发现趋化因素CCL21性别依赖GPR174配体，调控B细胞在次级淋巴器官中的定位和头发生长中心的产生。本文揭示了体液免疫性二态的分子机制，并解释了男性和女性在疫苗、免疫治疗和癌症治疗方面的差异。建议性别差异应包括在治疗策略的制定中！原始出处：ZhaoRZ,etal.AGPR174–CCL21moduleimpartssexualdimorphismtohumoralimmunity.Nature,25Dec,2019.